研究发现独特的人类DNA进化是微妙的平衡行为

肖恩-惠伦（左）、凯蒂-波拉德（右）和他们在格拉德斯通研究所的同事发现，早期人类的基因组的许多变化具有相互对立的影响，可能是因为在改善认知和精神疾病风险之间存在着微妙的平衡。

（化石网）据cnBeta：早期人类基因组的许多改变产生了相反的影响，可能是由于增强的认知能力和增加的精神疾病风险之间的微妙平衡。人类和黑猩猩共享99%的DNA，人类加速区域（HARs）是基因组中表现出这些差异的不成比例的部分。这些HARs在哺乳动物中保持了几千年的不变，但在早期人类中经历了快速的转变。

科学家们长期以来一直想知道这些DNA片段发生这些重大变化的原因，以及它们如何将人类与其他灵长类动物区分开来。

最近，格拉德斯通研究所的研究人员对数以千计的人类和黑猩猩的HAR进行了分析，发现在人类进化过程中发生的大量修改具有相互对立的效果。

"这有助于回答一个长期存在的问题，即为什么HARs在被冻结了几百万年后会进化得如此迅速，"格拉德斯通数据科学和生物技术研究所所长、发表在《神经元》杂志上的这项新研究的主要作者凯蒂-波拉德博士说。"一个HAR的初始变异可能将其活性提高了太多，然后需要调低。"

她说，这些发现对理解人类进化有影响。此外--因为她和她的团队发现许多HARs在大脑发育中发挥着作用--研究表明，人类HARs的变异可能使人们容易患上精神疾病。

该研究的第一作者、波拉德实验室的高级研究科学家肖恩-惠伦博士说："这些结果需要尖端的机器学习工具来整合我们团队产生的几十个新的数据集，为研究HAR变异的进化提供一个新的视角。"

波拉德在2006年比较人类和黑猩猩的基因组时发现了HARs。虽然这些DNA片段在所有人类中几乎是相同的，但它们在人类和其他哺乳动物之间有所不同。波拉德的实验室继续表明，绝大多数的HARs不是基因，而是增强子--基因组中控制基因活动的调节区域。

最近，波拉德的研究小组想研究人类HARs与黑猩猩HARs在增强子功能方面有何不同。在过去，这需要在小鼠身上一个一个地测试HARs，使用一种在HAR活跃时对组织进行染色的系统。

相反，惠伦将数百个已知的人类大脑增强器和数百个其他非增强器序列输入一个计算机程序，这样它就能识别出预测任何给定的DNA片段是否是增强器的模式。然后他用这个模型预测，三分之一的HARs控制着大脑发育。

计算机能够学习大脑增强器的特征。由于知道每个HAR在人类和黑猩猩之间有多种差异，波拉德和她的团队质疑HAR中的单个变体如何影响其增强器的强度。例如，如果黑猩猩和人类的HAR之间有八个核苷酸的差异，所有八个核苷酸是否有相同的影响，使增强器更强或更弱？

波拉德说："我们长期以来一直想知道HARs中的所有变体是否是它在人类中发挥不同功能所必需的，或者一些变化只是与更重要的变化一起搭便车，"他也是加州大学旧金山分校（UCSF）流行病学和生物统计学系生物信息学部门的负责人，以及陈扎克伯格生物中心的调查员。

为了测试这一点，惠伦应用了第二个机器学习模型，该模型最初是为了确定人与人之间的DNA差异是否影响增强剂的活性。计算机预测，43%的HARs包含两个或更多的变体，具有很大的对立作用：某个HAR中的一些变体使其成为更强的增强剂，而其他变化使HAR成为较弱的增强剂。

这一结果令研究小组感到惊讶，他们曾预计所有的变化都会将增强子推向同一方向，或者一些"搭便车"的变化对增强子根本没有影响。

为了验证这一引人注目的预测，波拉德与加州大学旧金山分校的Nadav Ahituv博士和Alex Pollen博士的实验室进行了合作。研究人员将每个HAR与一个小的DNA条形码相融合。每次HAR处于活跃状态，增强了一个基因的表达，条形码就被转录成一段RNA。然后，研究人员使用RNA测序技术来分析该条形码在任何细胞中的存在程度--表明HAR在该细胞中的活跃程度。

Ahituv说："这种方法更具有定量性，因为我们有准确的条形码计数，而不是显微镜图像。它的效率也高得多；我们可以在一次实验中观察数百个HAR。"

当该小组对人类和黑猩猩脑细胞前体中的700多个HAR进行实验室实验时，数据模仿了机器学习算法所预测的情况。

波拉德说："如果机器学习模型没有产生这些惊人的预测，我们可能根本就不会发现具有相反效应的人类HAR变体。"

HAR变体在增强子水平上进行拉锯战的想法与已经提出的关于人类进化的理论非常吻合：我们这个物种的先进认知也给了我们精神疾病。

波拉德说："这种模式所表明的是一种叫做补偿性进化的概念，但也许它太多了，导致了有害的副作用，所以这个改变随着时间的推移被调低了，这就是为什么我们看到了相反的效果。"

波拉德推测，如果HARs的最初变化导致了认知能力的提高，也许随后的补偿性变化有助于调低精神疾病的风险。她补充说，她的数据不能直接证明或反驳这一想法。但在未来，更好地了解HARs是如何对精神疾病做出贡献的，不仅可以阐明进化，还可以说明这些疾病的新疗法。

波拉德说："我们永远不能让时钟倒转，知道进化中到底发生了什么。但我们可以使用所有这些科学技术来模拟可能发生的事情，并确定哪些DNA变化最有可能解释人类大脑的独特方面，包括其对精神疾病的倾向。"