追踪人类家谱中的大脑化学
降低ADSL表达的基因变异组的全球分布，百分比以红色表示现代人类变异的频率。由于每个人携带两个ADSL基因拷贝，今天大约97%的人至少携带一个现代变异拷贝。来源：朱等，2025
（化石网cnfossil.com）据冲绳科学技术研究所：我们物种的进化成功可能取决于大约50万年前我们与尼安德特人和丹尼索瓦人的谱系分化后，我们大脑生物化学的微小变化。
将现代人与尼安德特人和丹尼索瓦人区分开来的两个微小变化影响了腺苷酸琥珀酸裂解酶（ADSL）的稳定性和遗传表达。这种酶参与嘌呤的生物合成，嘌呤是DNA、RNA和其他重要生物分子的基本组成部分之一。
在《美国国家科学院院刊》发表的一项研究中，来自日本冲绳科学技术研究所（OIST）和德国马克斯·普朗克进化人类学研究所的研究人员发现，这些变化可能在我们的行为中发挥重要作用，为我们人类是谁以及我们来自哪里的巨大谜团提供了新的线索。
OIST人类进化基因组学部门的第一作者项春菊博士说：“通过我们的研究，我们已经获得了一些分子变化的功能后果的线索，这些分子变化使现代人类与我们的祖先区别开来。”。
ADSL酶由484个氨基酸组成。这种酶的现代和祖先变体仅在其中一种氨基酸上有所不同：在429位，祖先形式的丙氨酸在现代被缬氨酸取代。
在体外，观察到这种变化会降低蛋白质的稳定性。该团队现在已经证明，在小鼠模型中，这转化为ADSL在几个器官中催化的底物浓度更高，尤其是在大脑中。
鉴于已知遗传性ADSL缺陷会导致人类精神运动迟缓和认知障碍，研究人员探索了这种替代可能对行为产生的影响。
在一个实验装置中，根据视觉或声音提示向小鼠提供水，他们发现，当雌性小鼠口渴时，使用替代品的雌性小鼠比其同窝小鼠更频繁地饮水，这表明酶活性的降低使它们能够更好地争夺稀缺资源。
在这项研究中，研究人员通过测量蛋白质底物SAICAr和S-Ado（红色）的浓度来检查ADSL的活性，当ADSL活性降低时，这两种底物的浓度会增加。下面显示了现代人类、尼安德特人和丹尼索瓦人、黑猩猩和小鼠之间的氨基酸序列差异。429位的变化是现代人类和祖先人类之间唯一的区别。在428号位置（红色）的小鼠中，没有发现置换会改变ADSL的活性。来源：朱等，2025
氨基酸替代在尼安德特人和丹尼索瓦人中都不存在，但在几乎所有现代人中都存在，这表明这种变化一定是在现代人与尼安德特人或丹尼索瓦人为祖先分离后，但在他们离开非洲之前出现的。
朱博士补充道：“将这些发现直接转化为人类还为时过早，因为小鼠的神经回路有很大不同。”。“但与祖先人类相比，这种替代可能在特定任务中给了我们一些进化优势。”
该团队接下来寻找了可能影响当今人类ADSL活性的其他相关基因变化。他们在ADSL基因的非编码区发现了一组遗传变异，这些变异存在于至少97%的当今人类基因组中。
涉及尼安德特人、丹尼索瓦人和现代非洲、欧洲和东亚基因序列的统计测试提供了强有力的证据，表明这些变异在现代人类中得到了积极的选择。
有趣的是，研究人员发现，非编码变化并没有补偿氨基酸变化引起的ADSL活性降低，而是降低了ADSL RNA的表达，进一步降低了其活性，尤其是在大脑中。
“这种酶经历了两轮单独的选择，降低了它的活性——第一轮是通过改变蛋白质的稳定性，第二轮是通过降低其表达。显然，进化压力要求降低酶的活性，以提供我们在小鼠身上看到的效果，同时保持其活性，以避免ADSL缺乏症，”OIST同一研究单位的合著者Shin Yu Lee博士解释道。
OIST感觉和行为神经科学部门的Izumi Fukunaga教授解释说：“我们的研究结果提出了许多问题。”。
“例如，目前还不清楚为什么只有雌性小鼠似乎获得了竞争优势。行为很复杂。熟练地饮水涉及处理感官信息、学习哪些行为会带来奖励、引导社交互动、运动计划和许多其他过程。每一个都可能涉及多个大脑区域。因此，需要更多的研究来了解ADSL在行为中的作用。”
人类进化基因组学部门负责人Svante Pääbo教授总结道：“有少数酶受到现代人类祖先进化变化的影响。ADSL就是其中之一。
“我们开始了解其中一些变化的影响，从而弄清楚我们的新陈代谢在过去50万年的进化过程中是如何变化的。下一步将是研究这些变化的组合可能产生的影响。”
